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幹細胞 (Stem cells)與脂肪幹細胞 (ADSC)
文章出處
  蔡豐州醫師
日期&閱覽
 張貼日期:2011/1/1  閱覽次數:3633

                                  幹細胞 (Stem cells)與脂肪幹細胞 (ADSC)

作者: 蔡豐州醫師 (版權所有)

一直都有人打著幹細胞之名招搖撞騙, 還有錯誤的數學(注射量X存活率), 所以有必要針對幹細胞的知識作一個分析.

  幹細胞的發現一開始是19世紀組織學家發現一些細胞可以再生更新修補人體組織, 到了1950年代, 骨髓細胞可以用來治療放射線疾病的病人之後, 幹細胞的觀念藉由這些發現, 由抽象逐步落實.
  幹細胞的定義(Definition)就是 原始未分化的細胞, 不旦有能力產生和自己一樣的幹細胞(self-renewal), 還能夠在特定的生理或實驗狀況下生成廣泛的特定細胞類別(differentiation). 簡單的說, 幹細胞的定義為幹細胞具有兩種能力:self-renewal 以及potency. Stemness is a system-level property.
  而且, 幹細胞進行上述兩種作用, 基本上按照邏輯, 可以推理出一些規則 (事實也是如此):
1. 關於幹細胞決定走哪一條路的機制:
1a. 是deterministic, 決定論觀點就是一定會走上述兩條路, 這看來是20世紀的錯誤, 一廂情願-- 也就是一顆幹細胞分裂成兩顆, 一顆作為更新, 另一個是分化成別的細胞, 對稱;
1b. 另一個就是random或是stochastic, 這個觀點就是只有某些細胞以某些機率比率來走上述的一條路子-- 也就是某機率p下, 幹細胞全部都是自我更新, 1-p下, 幹細胞全部都是分化 .
2. 關於幹細胞能力的分類: 當然是能力分班囉, 很無聊的分類名詞如下:
  (1) totipotent--- "全能", 能夠分化成身體所有組織, 存在於包括placenta, embryonic membranes (zygote-derived cells);
  (2) pluripotent--- 能夠分化成任何三種胚胎層(germ layers--ecto-, meso-, endoderm), 此出現在blastocyst的inner cell mass;
------上述兩種稱做 embryonic stem cells----------
  (3) multipotent--- 能夠分化成單一胚胎層中的任何一種細胞, 脂肪幹細胞(ADSC, adipose-derived stem cell) 就是其中之ㄧ;
  (4) oligopotent--- 能夠分化成單一胚胎層中的種細胞
  (5) unipotent--- 能夠分化成單一胚胎層中的一種細胞
--(3)到(5)稱做 adult stem cells (ASC) 或 somatic stem cell--這類細胞可以從各種細胞分離出來. ASC在人體內的目的主要是讓人體面對老化或傷害時, 可以再生失去的細胞, 維持平衡homeostasis.

不過分類只是按照幹細胞的天性, 研究人員目前已經可以利用一些方法整形(Plasticity)一下, 增加幹細胞的分化潛力, 如:
somatic cell nuclear transfer 或是
genetic reprogramming-- 藉由引入pluripotency-determining genes (OCT-4, SOX-2, KLF-4, cMYC), 把體幹細胞改成"類"胚胎幹細胞, 這種細胞又稱做iPS cells (induced pluripotent cells). 也是把體幹細胞由multi-改成pluri-這是日本科學家 山中伸彌 Yamanaka S 的創新發現. 這位科學家, 其實以前唸的是醫學(M.D.), 還受過骨科(形成外科)住院醫師訓練, 只不過沒當過醫師, 念了博士(Ph.D.)之後, 專心做研究.

ASC中的一類受到臨床細胞治療(Cell therapy)廣泛的注意, 也就是 mesenchymal stem cell (MSC) , 來源有臍帶, 骨髓, 脂肪, 嬰兒的肝等. 文獻上認為它們有下述優點: (1) 容易取得; (2) 容易從病人身上取得; (3) 能夠藉由in vitro細胞培養得到足夠數量的細胞; (4) multipotent細胞分化的能力; (5) 容易實驗室處理; (6) 非常小的immunogenicity; (7) 能夠很快融入組織與週遭環境. MSC可以分化成肌肉骨骼 軟骨以及脂肪組織. 不過, ASC的限制是: (1) Niche: 任何新生成的東西都需要一開始與週遭顯微環境高度配合的點 這個生成點受到內外因素的影響; (2) ASC的telomerase量少, 所以這些細胞的telomere較短, 所以會影響ASC增生複製的能力. 這個限制也容易聯想到-- (3) 年齡本身就是個限制因素: 除了telomere, DNA mutation等都會導致ASC能力變差. 有一說是 這是人類保護自己不受癌症侵犯的保護機制, 可以讓癌症幹細胞不至於活耀.
  MSC關於免疫的特性非常有趣 它同時有有所謂immunogenic (HLA-DR, cytokine: INF-r)和 immunosuppressive (HLA-G, cytokine: IL-10) 的特性, 所以是否可以避免異體移植後的GvHD (graft-versus-host disease), 還尚待研究. 這個排斥反應很決定於部位, 尤其是會大量分泌 INF-r的組織. passaged ADSC 會抑制 MLRs (mixed lymphocyte reactions)! ADSC培養超過一代 (passage) 會抑制 Alloreactive T-cell, 表現很低的 MHC-II. Puissant et al (2005, Br J Haematol.) 認為ADSC在culture的研究, 需要cell-cell contact 來達成完全抑制免疫反應; 不過 Cui L (2007, Tissue Engineering)卻發現其他條件也會抑制.

@@ ADSC 脂肪幹細胞
  脂肪幹細胞因為容易"便宜"大量取得, 所以很夯, 尤其是整形外科醫師在抽脂時, 可以"順便"取得!!
  脂肪抽出來的"東西"包含很多種細胞, 如mature adipocyte, preadipocyte, fibroblast, vascular smooth muscle cells, endothelial cells, monocyte, macrophage等, 因此科學家自然會質疑, 這麼"混"的東東, 怎麼可以把抽出來的都說ADSC豐富, 所以有人用另一個名詞: PLA cells (processed lipoaspirate cells)來稱呼它"們". 而市場上常說的SVF (stromal vascular factor)這個名詞目前定義是抽脂出來的物質加上collagenase消化之後所得到的細胞. SVF有下述細胞的總和: ADSC+circulating blood cell+fibroblast+periocyte+endothelial cell. 
  ADSC的優勢是: (1) 移植後能持續增生; (2) 可以分化成內皮細胞 以及可能的新生血管現象; (3) Multipotent 分化能力---Lineage-specific commitment / differentiation ; (4) 釋出 growth factor: VEGF, HGF (hepatocyte growth factor), growth factor (類似IGF-1). 
 ADSC和BMSC (bone marrow stromal cell), UCSC (umbilical cord stem cell)在形態與免疫類別(immunologic phenotype)相同. 不過, ADSC的出現比率比BMSC高. ADSC 與 BMSC的基因差別小於1%
  ADSC的活性明顯受到冷凍過程(cryopreservation)的影響, 但是受到外科技術以及實驗室分離方法的影響. 年輕的ADSC有較高的ADSC. 不過, 抽脂部位(anatomical regions)的ADSC活性與量仍待研究.
  步驟: ADSC用含P/S (penicillin/streptomycin)的PBS (phosphate-buffered saline)沖洗--- 加上0.075% collagenase做digestion--incubate在37度溫度下, 30到90分鐘--- 然後用FBS (fetal bovine serum) 中和掉collagenase的活性--- 離心之後, 分成兩層: Adipocyte與SVF -- SVF in lysis buffer  incubate於ice 10分鐘--- SVF再用P/S PBS沖洗三次之後, 離心後取下層的pellete, 再用hypotonic solution來lyse RBC --- 培養在DMEM-LG (Dulbecos's modified Eagle's medium), 細胞expansion up to 15 passages.

  ADSC的 protein markers: (1) positive: CD-9, 10, 13, 29, 44, 49, 54, 55, 59, 73, 90, 105(下標線這三種是MSC的marker), 106, 146, 166; HLA1, fibronectin, endomucin, vimentin, collagen-1. (2) negative: CD11b, 14, 19, 31, 34, 45, HLA-DR(下標線這三種是hematopoietic antigen), 79 ALFA, 80, 117, 133, 144, c-kit, MyD88, STRO-1, Lin, HLAII.
  ## 上述可以發現ADSC沒有HLA-DR, 所以也許未來可以用於異體移植!!
  ## primary culture ADSC有85% CD34(+); 但是passaged ADSC 則於passage 2 低到17% CD34(+), passage 5 更幾乎是 negative CD34
  ## ADSC的oncogenic potential可以被MEk1所抑制, 但是不影響其分化能力
  ## 對於整形外科醫師而言, 上述的脂肪移植稱做cell-assisted lipotransfer (CAL) (Yoshimura K, Sato K, Aoi N. Cell-assisted lipotransfer for facial lipoatrophy: Efficacy of clinical use of adipose-derived stem cells. Dermatol Surg. 2008;34:1178-85)---此篇論文統計上沒差, 而且體積評估是找整外醫師主觀目測, 還用很 x的分級評估!!
  ## 實驗: immunodeficiency mice
  ## 公司: Cytori Therapeutics (San Diego, CA, USA)
                Tissue Genesis (Honolulu, HI, USA)
  ## ADSC由於它高增生率, 比BMSC (bone marrow stem cell)更容易ex vivo expansion

@ Adipogenesis
  人體的脂肪組織分成brown adipose tissue (BAT); 以及white adipose tissue (WAT)--- 此無所不在於內臟器官. preadipocyte分化成adipocyte屬於高度控制的過程. Adipogeneic transcription factors (包括 PPAR-r SREBP-1c C/EBP ).  PPAR-r可以被糖尿病藥物 TZD (thiazolidinedione)活化. C/EBP幫助fibroblast轉化成脂肪細胞. 目前的定論是: PPAR-r是主要的脂肪細胞分化鏈 刺激物質, 同時和C/EBP聯合一起促進纖維母細胞分化成脂肪細胞.

adipose progenitor cells-- LPL (lipoprotein lipase) -- C/EBPbeta-- PPAR-r--C/EBPalpha




 

 

 

 


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