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漫談肌肉研究 Myology (2)
文章出處
  蔡豐州 醫師
日期&閱覽
 張貼日期:2007/12/31  閱覽次數:8774
                                       漫談肌肉研究 Myology (2)

                                                      作者: 蔡豐州醫師 (版權所有, 翻印必究)


[數學是世界上唯一的國際語言, 參議員.] ----- 茱蒂.福斯特(Judie Foster)在電影<<接觸未來(Contact)>>中的台詞

第一單元大都強調肌肉結構/成分研究的歷史, 有了這些基本了解, 接著科學家開始著手研究肌肉收縮的機制.

其實從簡單的顯微鏡就可以發現肌肉是一節一節的, 而且並非對應很整齊, 這種所謂cross-striated, 是肌節(sarcomere)命名與據以細分基本單位的科學假說, 這個重複單位長度約2至3um.

 年輕時的照片  年高德邵時的照片: A.F. Huxley ( Sir Andrew Fielding Huxley), 1963年諾貝爾生理醫學獎得主, 但是請注意, 其得獎原因是因為對於神經傳導了解的貢獻, 不是肌肉.

1952 to 1953年 A.F. Huxley 還是博士生的時候, 其Ph.D. Thesis提出下述觀察: 肌節具有規律的週期性, 儘管肌肉不同, 其肌節卻是穩定不變的(這個觀點目前認為是錯誤的, 也就是原來認為sarcome homogeneity, 現在認為sarcomere inhomogeneity). 同時, 他利用電子顯微鏡觀察出有兩種filament: 一是粗的(thick), 1.6um長, 位於A band; 另一是細的(thin), 1um長, 從z-disc延伸至H zone(如下圖所示).

後來 Hanson 和 Huxley 於1953年, 用光學顯微鏡區別refractive index, 發現這些 A band具有anisotropic; I band則是isotropic. 1954年Huxley用interference microscopy 觀察所謂的青蛙肌肉(intact frog muscle fibers), 證實肌肉收縮時, A band長度不變, 但是I band 縮短, 但是filament的長度卻沒變, 所以他們提出劃時代的 sliding filament theory. 1954同年, Huxley 再用phase contrast microscopy 觀察glycerol-extracted 肌纖維, 也得到相同結果.
1957年Huxley用電子顯微鏡(EM), 將此滑動理論更進一步確認, thin filaments 和 actin有關聯, 而thick filament則是myosin, 讓假說(hypothesis)得以廣為接受. 後來陸續對myosin的雙極構造(Bipolar)提出觀察, LMM的尾互相連接, 才能解釋滑動時, 頭得以指向相反方向.
1958年Huxley提出正式的 cross-bridge cycle, 儘管他沒有提出直接的觀察證據, 此模式的"大原則"一直沿用至今.
1965Reedy在昆蟲肌肉中, 發現不同階段下, angle of myosin cross-bridge會改變, "角度"的參數較為具體, 因此證實了肌肉收縮時, filament滑動的動態觀察可能. 後來x光繞射(X-ray diffraction), 看到肌肉休息時, cross-bridge是90度, 一旦ATP消耗光呈rigor狀態, 角度變成45度, 至此Huxley將此模式進化版本為Swinging cross-bridge model.

更正式完整, 牽涉能量動力模型的版本, 是於1971年由Lymn Taylor 根據下述兩項發現所歸納提出:
1, ATP hydrolysis 發生於myosin與actin沒有結合的detached state;
2, 加入ATP, 會使得myosin head突然產生 ATP hydrolysis

如此, 肌肉收縮的機制, 藉由對於分子的了解, 模型的建立而更加完備.
隨著科技進步, 生醫研究的工具越來越多元, 甚至日新月異, 可以參考我部落格的一個圖表, 即可明白 研究開始可以從多角度來分析.

二, 肌肉模型 (Muscle Models):
[科學主要在於製造模型, 不嘗試解釋, 甚至很少過度詮釋]--- 馮紐曼(John von Neumann)

肌肉可以用上述微觀的分子模型來說明, 更加清晰, 但是缺乏巨觀的思考. 不過不必擔心, 科學家也是人, 科學發展的過程通常不會是片段, 不連續的, 因此, 一定會有不同的人, 用不同的角度, 來研究同一件事情.
肌肉的特性通常可以大致分成兩類: intrinsic (內在的) 和 contextual (取決於與其他關係的). 怎麼說, 前面文章所提到的分子構造等等, 都是屬於肌肉內的本質與本身特性, 是"內在的", 和它者無涉; 至於肌肉活動時, 除了自己的收縮與放鬆, 往往還得牽涉到與其他組織, 器官的關係, 如關節, 其他鄰近肌肉, 肌腱等等, 所以牽涉範圍就更複雜, 因此用contextual這個名詞來表示這類互動關係, 例如有些肌肉甚至與兩個關節有關, 稱為"biarticular".

人類對於肌肉活動模型建立(modelling)的努力一直沒停過, 大致上依照時序, 可以分成下述幾種方向:

(1) 幾何模型(Geometric models):
邏輯推理: 模型如果要猜一開始要從哪一種科學工具著手?
答案: 是從基礎科學的起源之ㄧ的幾何學開始.
這意味著研究工作者(modeller)先從手邊, 週遭已知的知識/工具著手, 在前述肌肉分子仍未相當了解時, 這無疑是合理的科學進程. 所以幾何, 機械, 能量熱力學,...等模型 都是根據該時代既有的科學基礎, 把其他領域的知識借用或整合, 來研究自己本門的領域.
當然隨後有許多修正版本, 根據科學的進步, 或改良, 或淘汰, 或創新, 這是科學史重要的通識.

進入主題前, 讓我引用數學家 Hilbert 的話: [The art of doing mathematics consists in finding that special case which contains all the germs
of generality
.] 
雖然應用科學很難, 既要通用法則又要特例? 可是理想畢竟是完美的科學境界所應該追求努力的.

這類幾何模型的濫觴還是得由前面提到的17世紀科學家 Jan Jacbz SwammerdamNiel Stensen 說起. 由於當時的主流想法是肌肉收縮時, 會有"莫名奇妙"的東西注入, 邏輯上體積會增加, 但是這兩位老兄用實驗推翻了這個說法, 也就是前述所提到的結論: 肌肉收縮時體積不會改變(constancy of volume)!!
藉由這種類似幾何的實驗, 20世紀有些科學家著手建立幾何數學的模型, 當然大多是角度與三角函數的"遊戲". 也就是角度改變, 肌肉長度改變, 力量也對應改變. 例如下述公式:
Fma與Ffa分別代表肌肉與原來肌肉原始長度的力量; alpha指得是肌纖維角度(fiber angle); beta指aponeurosis angle(相對於肌肉拉扯的方向).



這些幾何模型過去都是用傳統的歐氏幾何來切入, 如今微分幾何, 拓樸的數學其實已經非常齊備, 應當可以有更好的應用.

(2) 機械模型 (Phenomenological / Mechanical Models):
這是 A. Huxley 的 slide filament theory (cross bridge cycle model) 還未建立前的"流行"模型, 屬於Biomechanics的研究範疇!!

這一類敘述肌肉的模型, 用到20世紀初當時熱門的機械動力概念, 把肌肉當成一組組彈力(elastic)與收縮(contractile)單位, 利於"現象化", 各自專心做自己分內的工作, 當然方便數學討論.
科學家對付未知的問題, 也像武俠小說的高手對決, 得使出渾身解數, 所有招數用盡, 管它是否用老!!
這個類似彈簧的機械模型, 翻任何微分方程的書, 您都可以看到彷彿用彈簧模擬世界任何東西的方程式.

 法國生理學家 Etienne Jules Marey(1830-1904) 將機械理論與研究生物合而為一的先驅之ㄧ, 他的理想就是藉由模擬生物來改進機器, 非常類似現代的"仿生學"(1960年由美國 J.E.Steele 首先提出"Bionics"(仿生學)這個名詞), 其中最有名的, 就是想藉由測量鳥類飛行的細節, 來發明飛行器. 下圖的"測量"裝置非常不可思議的,.....累贅, 笨重, 能測到多少很令人懷疑, 很像達文西時代的花樣. 不過, 很炫!!

鳥的身上架那麼多東西, 真的很妙!!

他說過: [Living beings have frequently been ... compared to machines, but it is only in the present day that the ... justice of this comparison is fully comprehensible.] 這位科學家就如同19世紀許多學者一樣, 都是博學多才之士, 同時研究心臟學, 還幫助攝影技術進步, 使得觀察動物高速活動成為可能, 當然也使得電影得以產生.

肌肉分子研究在那個年代雖然有在做, 但是還不是那麼清楚. 因此在Huxley提出corss-bridge theory之前, AV Hill 只能依據當時的研究基礎與本身的科學背景, 提出偏向機械動力的假說, 其在1913年的論文, 用簡單設備(tension lever)測量電刺激後的肌肉張力, 得到下述很"原始"的時間與張力關係圖:

 tension lever (AV Hill於1913年論文中所提到的設備)

再加上後來陸續的一些生理實驗逐漸了解到, 藉由電刺激肌肉收縮時的一些現象, 總結如下圖所示:

電刺激頻率增加後, 肌肉力量(force)會逐漸增加至一個不均勻的平台, 頻率再增加, 平台上的不均勻現象如同ripple一樣(unfused tetanus), 最後頻率再拉高時, 這個力量的平台(plateau)會均勻化成為smooth, 這個過程稱為tetanic fusion, 終究成為 tetanus(肌強直) . ㄧ般哺乳類動物肌肉在體溫時, 達成此狀態需要 50-60 shocks/sec. 不過, 上述電刺激是人為實驗的方式, 會誤導您視覺造成誤解, 畢竟正常人類肌肉收縮可不是"一次到位", 通常是視需要而定. 換句話說, 大腦會配合您施力的需要, 慢慢增加"徵召" 動員 肌肉運動單元, 有點像慢慢給錢的社會邏輯, 而不是一次給足, 這個生理現象叫做 recruitment, 所以肌肉張力像階梯狀, 逐步往上增加.   

 recruitment

肌強直後, 似乎力量就上不去了, 有點像繩子被繃到最緊, 再下去就只會斷掉, 這個特殊現象尚待解釋, 直到........ Etienne Jules Marey
Etienne Jules Marey 根據之前的相關論文, 體認到肌肉彈性可以區分成兩種: 被動(passive)與主動(active).
被動的特性(passive properties): 肌肉沒有電刺激, 純粹被拉扯伸長時, 力量越大, 力量的曲線就越陡. 但是到了某個臨界點, 就拉不上去了, 似乎和肌肉內的纖維組織有關係.
這個關係可以用物理的 stressstrain 來表示:
stress= ; =Lagrangian strain=l / lo

  解左邊這個簡單的微分方程式之後, 得到另一個式子: 此公式說明肌肉的stress和strain成對指數關係.
數學的好處就是, 只要邏輯公式正確, 到處可以"套招", 可以應用到幾乎所有組織(如心肌 肌腱, 皮膚, 骨骼肌等), 都遵守此 exponential relationships, 這當然也經過後來許多實驗驗證.

Tension-length curves : 上面的張力圖都是和時間的關係, 如同其他思考的技巧, 接著會考慮張力和其他因素的關係, 如肌肉長度, 速度等. 所以上圖是張力和長度比(l/lo)的關係, 是 青蛙的 satorius muscle (0° C) 可以得到一些結論: 長度和肌肉原始長度一樣或接近時, 發展/產生出來的張力(developed tension)是最大的. 被動曲線乃在肌肉不同長度的休息狀態下的測量數據(resting muscle); 而tetanized curve 則是每一個固定長度下, 測量等長收縮時的張力. ( Aubert et al. 1951 )

但是肌肉旁邊的其他結締組織所產生的被動張力(passive tension), 當然明顯是拉得越長, 被動張力越大, 如下圖PPE所示; 而收縮單位產生的張力, 則是超過原始肌肉纖維長度, 張力就開始遞減, 如下圖PCE所示, 原因呢? 可以用之後Huxley的Cross-bridge theory 解釋: 當肌肉拉長超過optimal length時, actin和 myosin被分得太開, 所以結合大受影響.
Force-Length curve

 兩者(developed, passive)合在一起, 就成為曲線往上的合併線條(上圖標示 total tension curve 的部份). 只不過上圖代表兩種不同肌肉的差別, 例如 pennate 狀的gastrocnemius腓腸肌, 因為有較多的結締組織, 所以passive tension 曲線拉拔得較高, 因此total曲線會有 local maximum, 上圖左; 相對的, 肌肉纖維平行 parallel 的sartorius muscle, passive tension較平緩, 所以total tension加成起來會往下掉, 因此出現相對高點極大值(local maximum), 上圖右.

許多唸myology的人, 應該都是一開始被這些複雜的圖搞亂, 其實這些只是從不同的角度解讀肌肉而已. 科學研究者應該常常自我安慰: 這些絕頂聰明的前輩, 用"一世人"研究出來的東西, 如果一下子被你看穿看懂, 那麼他們還有得混嗎?? 因此慢慢看, 看不懂也不必沮喪, 是正常的, 再花點時間, 旁敲側擊, 一定會領悟.

先稍作停留, 沉澱一下!
肌肉收縮分成兩種, 也牽涉實驗的設計--- 等長收縮(isometric contraction), 收縮發生後, 肌肉長度仍舊一樣, 固定,  這類實驗會把肌肉兩端固定住, 然後測量其他因子; 等張收縮(isotonic contraction), 肌肉受到刺激後, 肌肉會縮短, 實驗可以測量力量, 速度, 長度等. 所以解讀實驗數據和圖形, 得先了解基本實驗的設定條件, 再來深究結果比較好.

1938年 AV Hill 作青蛙肌肉實驗, 並聰明地發展出更具體的模型, 將機械概念納入其中, 如下圖所示:

彈力單位(elastic components)分成兩種: series elastic(SE) components 和 parallel elastic(PE) components, 這些被界定類似[結締組織] 也就是不負責主要收縮功能的其他東西, 大多負責 被動張力(Passive tension) ; 另外就是位於肌節堛漸D要收縮單位(contractile components, CC). 等長收縮(isometric contraction)時, CC收縮, 但是SE延長, 因此肌肉總長可以維持不變.

肌肉的張力與時間, 張力與長度關係討論完了之後, 接下來是張力和速度的關係. 每個人都有的經驗是, 當拿輕的東西時, 肌肉縮短/收縮的速度, 比拿重物的時候快. 因此, 力量小時, 速度快, 可以從下面一張 Hill 的圖, 發現 v/vmax 小的時候, force也較小. 經過實驗之後, 畫出肌肉力量比速度比的相對關係圖. Hill 認為一開始CC是無法立即反映收縮速度, 但是SE可以很快收縮; 接著CC變成主角, 可以讓肌肉長度進一步改變, 反過來SE就變得較為固定.
 Hill's force-velocity curve. The shortening part of the curve was calculated from eq. with k = 0.25. The asymptotes for Hill's hyperbola (broken lines) are parallel to the T /To and v/vmax axes. Near zero shortening velocity, the lengthening part of the curve has a negative slope approximately six times steeper than the shortening part. The externally delivered power was calculated from the product of tension and shortening velocity.

AV Hill 於 1938 年發展出的肌肉張力與速度關係公式, 算是蠻經典的, 如下所示:
 T是等張張力(isotonic afterload), T0是 isometric tension, v=celocity, ab是常數. 間接算出 Vmax=b T0/a=shortening velocity against no load. 這條公式後來被證實幾乎所有肌肉都適用 (我想AV Hill一定很有成就感), 無論是心肌, 平滑肌, 骨骼肌都可以套用, 目前只有昆蟲的翅膀肌肉是唯一例外.
上式可以簡化成另一條公式:  v'=V/Vmax; T'=T/T0; k=a/T0=b/Vmax, 一般大部分肌肉的曲線多呈上圖類似形狀, 而且k值多介於0.150.25之間.
上圖可以找到一條陡峭的曲線, 是力量與速度的關係 AV Hill發現: 當縮短的速度(speed of shortening)等於零時, 力量最大!! 這怎麼解釋呢? Hill的說法是, 有些力量會被肌肉內在的黏滯特性(viscous resisance)所抵消, 因此有點像社會叢林的原則: "不是努力就會有收穫"的類似道理.

接著, 仔細看上圖, 您會發現有兩個極端現象: 當肌肉先拉長 或縮短之後, 產生的力量與長度關係, 似乎會有點不同. 這和正常肌肉長度狀況下測量力量與長度, 得到的結果不一樣. 什麼意思? 也就是一塊肌肉如果拉長它(lengthening), 再測量isometric force也會增加(force enhancment); 先壓短它(shortening), 力量也會變小(force depression). 這個現象叫做 "history dependence"!! 如下圖是先拉長的實驗結果:

 Force–time plots of an isometric contraction (i) of dogfish muscle at 34 mm length, and an isometric stretch–isometric contraction (s) in which the muscle is stretched from 29 to 34 mm (about 15% stretch) at time 3 to 9 s. Note that the steady-state isometric force following stretch is greater than the corresponding force of the purely isometric contraction at the same length. This so-called "steady-state" or "residual force enhancement" is indicated as F. Muscle temperature 0◦C, stimulation frequency 5 Hz.

這些實驗結果早就被觀察出約半個世紀(Fenn & Marsh, 1935; Hill, 1938), 到了1952年由 AbbottAubert 更清楚的實驗指出這個現象, 原始的實驗圖形結果非常清晰, 如下圖:

Tension changes during and after movement in dogfish muscle (standard length 35 mm.; weight 740 mg.). Curve A, stretch 29-34 mm., B shortening 39-34 mm. Movement began after 3 sec. of stimulation. Curve C, isometric 34 mm., with identical traces before, between and after curves A and B. Temperature 0° C. Stimulus frequency 5/sec. 肌肉先拉長, 再測量tension, 力量增加 如 (Curve A 所示); 肌肉先縮短, 再測量tension, 力量減少 如 (Curve B 所示), 最後兩種情況下張力都不會完全回到原始狀態. (Abbott and Aubert, 1952)

關於force depression的解釋有三種說法, 但是都有瑕疵:
1, sarcomere length non-uniformities肌節長度不一致: 這個是最簡單的, 因為長度不一, 所以力量會有前後, 大小的差異. 這個由 Edman KAP (J Physio 1993;466,535) 做的實驗所證時的假說, 但是 Granzier and Pollack (J Physio 1989;415,299) 同一個實驗卻沒有相同的結論.
2, large accumulation of protons and inorganic phosphates during shortening
3, shortening reduces the affinity for calcium at the regulatory sites on thin filaments at transitory nature (<1-2s)--- 但是大多數實驗數據都發生 long-lasting (>5s)
都沒有好的說法, 目前又有新的.....

 新的機制解說如左: Cross-bride attachment被新的縮短重疊區域(overlap zone)所抑制, 所以力量產生減少.

 根據此假說, 縮短越多, force depression 就越多, 實驗也證實此種假設.

 Dr. W. Herzog (加拿大 University of Calgary, Human Performance Laboratory) 後來將此力量 enhancement的現象稱為"residual force enhancement", 並更深入的分析其active與passive的部分, 同時他是非常傑出的modeller, review文章也寫得很全面. 

上述都是針對肌肉本身, 但是人體肌肉都是整合, 複合式連動, 包括和肌腱, 韌帶等等, 因此, 直到 Zajac 提出完整的生物力學模型, 結合上述幾何和機械模型的優點, 才告完成.  Zajac 用複雜的數學公式模擬肌肉和其他組織的關係, 也應用於走路, 步態的研究.


 Zajac's musculotendon model

(3) Slide filament model:

先看個動畫幫助了解一下!!

按此在新窗口打開圖片


 -

前面第一單元已經概述, 經過許多科學家努力做肌肉分子研究後, 逐步發展出slide filament theory的雛形. 這需要時間, 無法在家裡做數學就得到, 因此比機械模型晚一點成熟!!
這個理論有幾個該時代的相關實驗佐證:
1, A Huxley等人的肌肉分子實驗成果:
我們回憶一下前段文章: [1954年Huxley用interference microscopy 觀察所謂的青蛙肌肉證實肌肉收縮時, A band長度不變, 但是I band 縮短, 但是filament的長度卻沒變, 所以他們提出劃時代的 sliding filament theory. 同年, Huxley 再用phase contrast microscopy 觀察glycerol-extracted 肌纖維, 也得到相同結果. 1957年Huxley用電子顯微鏡(EM), 將此滑動理論更進一步確認, thin filaments 和 actin有關聯, 而thick filament則是myosin, 讓假說(hypothesis)得以廣為接受. 後來陸續對myosin的雙極構造(Bipolar)提出觀察, LMM的尾互相連接, 才能解釋滑動時, 頭得以指向相反方向.
1958年Huxley提出正式的 cross-bridge cycle, 儘管他沒有提出直接的觀察證據, 此模式的"大原則"一直沿用至今.]
2, 1940年RamsyStreet的實驗成果:
他們做青蛙單一肌肉實驗(每個醫學院學生做生理實驗的必做動物)發現, 肌肉纖維長度在2um時, isometric force最大, 但是長度超過2um時, 力量就線性遞減, 這個類似的圖, 在前述機械模型也提到過, 溫習如下圖:

這結果已經暗示myofilament必須種程度的重疊(overlap)才能發揮作用, 而且力量和重疊程度成正比.
3, 1938年 AV Hill提出肌肉縮短速度 和 能量 的關係與數學公式:
這前述也提過. 不過怎麼和slide filament theory扯上關係?

 此圖把 AV Hill 於1938年和1964年兩年不同的數據放在一起, 當然後來是經過修正過的. Needham1950年的論文中根據Hill的圖和自己的數據, 認為肌肉收縮模型應該存在一種循環(cyclic)的關係, 猜測應該類似酵素的化學作用一樣, 結合, 分解, 再結合之類.
4, Lohmann K 於 1929年在肌肉萃取物中發現ATP:
這提供了肌肉收縮能量來源 與 動力模型的重要支持.

不過, 當年的肌肉Slide filament theory 模型和現在流行的共識有所出入. Huxley 的模型, 根據不同時期的了解, 模型也有所修正:

 1957年論文的說法(Prog Biophys Biophys Chem 1957;7:255–318): 最早因為對於更精細構造不清楚, 所以Huxley認為thick filament(myosin)有一小塊東西(上圖標示為M), 它平常的動態平衡位置於O, 藉由布朗運動來操作, 當與thin filament(actin)結合時, 是結合在thin filament的位置A, 這個作用有點像彈簧的機械原理, 其結合位置的分布符合高斯分佈(Gaussian distribution)

 1969年論文的說法(Science 1969;164:1356–66): 是根據1965年Reedy的實驗, 同樣前面已經敘述過, 再溫習一次: [在昆蟲肌肉中, 發現不同階段下, angle of myosin cross-bridge會改變, "角度"的參數較為具體, 因此證實了肌肉收縮時, filament滑動的動態觀察可能. 後來x光繞射(X-ray diffraction), 看到肌肉休息時, cross-bridge是90度, 一旦ATP消耗光呈rigor狀態, 角度變成45度] --- 模型就變成myosin的"頭"會彎曲, 像農夫"犁田"一樣, 漁夫"划船", 勾過來勾過去. 此模型稱為 "cross-bridge power stroke" !!
這個"power stroke"名詞就是引擎的四行程, 二行程動力一般.

 1971年論文的說法 (Nature 1971;233:533–8): 這個模式修正, 緣起於HuxleySimmons1971年的論文中提到一個觀察: 肌纖維縮短時很快, 然後力量隨即依據長度變化而減少, 然後分成兩種階段恢復成原來狀態(recovery phase): 快(quick) 和 慢(slow)的phase.

他們對於恢復(force recovery)的解釋是用粘合的不同位置來說明, 上圖是myosin的頭, 在幾個越來越高的affinity sites間游走(M1-A1 至M4-A4的affinity越來越高), 因此, 他們認為如此屬於加速quick phase, 但是一旦分開, 就反而變慢(slow phase). Myosin的頭在幾個地方""戰, 這個假說稱為"cross-bridge rotation".

 不過, 後來1993Rayment x-ray diffraction analysis 結構分析(相當不容易, 科學界普遍認為是"英雄的成就", 這是世界上許多團隊花10年的努力, 主要是因為 myosin的size較大, actin容易polymerize), 不僅決定了Myosin的構造, 發現實際上rotation並沒有發生在subfragment S1與actin之間的連結, 而實際上的狀況是 位於myosin head堛 light-chain binding domain 的conformational change 形成rotation.
我們事後諸葛, 看似簡單的結論, 其實艱辛無比. 科學界就是這樣苦功, 加上創意, 加上智慧,+????有時進度緩慢, 有時"偷雞", 尋求類似的東西, 當作典範, 加以推理, 尋找"捷徑". myosin被發現構造有部份像過去研究較多的 G protein, 因此想當然爾, 可以套用別人的實驗與假設, 然後加以證實.
總歸ㄧ句化: 還是模式 /模型化的重要!!
3D結構
了解清楚, 對於精細的假說才能建築出來, 不至於天馬行空, 各說各話.

myosin和actin的互動如下圖:
 Rayment 發現50kD 的 myosin heavy chain, 被 ㄧ道narrow cleft(水平的gap)分成兩半, 其與actin filament axis垂直, 但是是屬於封閉/關閉狀態, 同時actin與myosin是結合在一起的. 加入ATP之後, 會使得這道Cleft打開, 因而打擾了原先actin與myosin緊密的結合關係, 變成"微弱"結合. 最後ATP結合完成, myosin與actin完全分開detach. 然後ATP任務完成, ATP就hydrolysis, Phosphate釋出, myosin與actin再結合, 執行power stroke, 然後ADP也釋出, ATP結合的active site便再度打開, 準備下一次重新再來的循環.

 Ivan Rayment (Professor, University of Durham, England)

這些一連串化學反應的相關常數, 也陸續被測量出來. 儘管更詳細的ATP 過程, 包括所有中間產物與數據仍舊待解, 總結包括下述問題:
Q1, 牽涉肌肉收縮, attachment與detachment的所有速率常數(rate constants)是不對稱(asymmetry)的問題, ㄧ直困擾著科學家, 是個大謎團.
Q2, cross bridge的 neck區域通常都充當 lever arm, 所以合理推理每次power-stroke的step size, 我們應該預期: 因為S1 比 double-headed HMM有較短的頸部, 所以S1的step size比HMM小.
但是結果卻不是如此, 號稱日本生物物理學界技術天才的科學家 Yanagida1999年的實驗顯示, 即使myosin II molecules neck被減少長度20%, 其step sizes 相同.
Qn...................

 Toshio Yanagida (Osaka university, 日本政府給他的團隊五年900萬美金的預算. 他的團隊結合許多不同領域的專家, 也發明專利設備來解決研究的困難, 如 total internal reflection fluorescence(Takashi Funatsu), 可以避免傳統螢光的背景干擾, 藉由讓雷射光局限在150nm的深度, 使背景的強度減少2000倍)

 Yanagida稱myosin head 沿著actin filament 的隨機遊走好幾步(毎一步5.3nm)的行為叫做"Flipping neck", 和傳統比較直接, 如上述"一次到定位"的說法不同, 目前仍有爭議. Nautre的文章標題稱他"swimming against the tide", 因為他堅稱他是對的, 獨排眾議.

儘管有仍待解決的問題, 但是主要模式似乎已經確立, 大多是修正版的升級罷了. 機械模型由分子構造清楚之後萌芽茁壯, 也開枝散葉, 兼容並蓄, 納入不同領域的討論. 之後再來談到一些更細微的研究, 如sarcomere dynamics.

(4) thermal(Brownian) ratchet model:
這裡得由一些觀念介紹開始, 因為肌肉收縮前面介紹過, 都由一些具有能量的東西所運作. 當然科學家藉用機械觀念的同時, 除了彈簧, 橡皮筋, 還有就是"引擎", 所以有了Molecular motors 的概念形成.

Molecular motors的定義是: [能夠把化學能量轉成機械力量與活動的細胞蛋白質構造.(cellular proteins able of converting chemical energy into mechanical forces and motions)]
目前人體內有下述幾種類似引擎的構造:
1,   F0F1 motor (負責 ATP synthesis and proton transport)
 
2, P-type ion pumps (負責 ion transport)

3, microtubule-based motors, kinesin and dynein (負責 intracellular transport)

4, 當然還有我們家肌肉收縮的兩兄弟 actin-myosin motor (負責 muscle contraction and intracellular transport)

分子馬達的能量來源大都是利用nucleotide水解(hydrolysis)產生能量當作燃料, ㄧ部分真正做功(work), 另ㄧ部份則浪費掉, "熱"散掉.
大多數是循環式的化學反應產生能量(cyclic catalytic turnover), 另外則有些是"one-shot" motors, 將先前的能量釋出, 然後就分解了 (如 actin polymerization)
提到這些分子馬達, 必定著眼於較小的分子的運動, 而其作用模式多靠所謂布朗運動(Brownian motion)來主宰其操作模式. 也就是說這些極小的分子遵循著隨機的模式, 無論位置等變數都改變非常快速, 但是整體而言會符合某種平衡.

詳細討論分子運動與作用,  分子還受到 熱力學(Thermodynamics)定律 的操控, 其有一大前提, 兩個特徵, 三大定律. 
熱力學是探討系統內部活動的學問(internal motions of systems).
第一個特徵是沒有時間!跟動力學完全不同, 熱力學沒有時間因素, 熱力學是唯一不討論時間的科學理論. 熱力學只討論物質的狀態, 以及伴隨狀態變化的能量轉換, 沒有過去, 現在, 未來, 沒有先後, 快慢的問題. 熱力學的第二個特徵是巨觀macroscopic, 熱力學只描述物質之整體狀態, 不在乎個別分子的行為. 
熱力學的一大前提是:當兩個物體接觸時, 熱能會由溫度較高者流向溫度較低者, 直到兩者達成熱平衡 thermal equilibrium. 當兩物體達成熱平衡時, 它們的溫度相等, 反之亦然. 只有當這個前提成立, 我們才有根據可以客觀地測量溫度, 冷熱也才不單只是主觀的感覺. 所以, 這一大前提有時候也被稱作熱力學第零定律zero th law of thermodynamics.
熱力學第一定律 first law of thermodynamics, 最簡單的說法就是: 能量不滅. 能量既不能被創造, 也不能被消滅, 但可以轉換成不同型式. 
熱力學第二定律 second law of thermodynamics, "The entropy() of an isolated system not in equilibrium will tend to increase over time, approaching a maximum value at equilibrium. " 簡單的說就是: 自然界的變化總是引起總亂度增加的後果, 唯有增大整體的亂度, 變化才有可能發生. 雖然亂度增加, 但是某一個小區域內的亂度則是可能減少的. 

亂才能改變? 我想不只是熱力學, 社會, 人生....好像都是如此, 轉型 /轉變都需要付出代價!!

熱力學第三定律 third law of thermodynamics (As temperature approaches absolute zero, the entropy of a system approaches a constant.) 其意義:完美的晶體在溫度為絕對零度情況下, 具有完美的秩序, 因而其亂度為零. 第三定律告訴我們, 如果宇宙有一個開始, 那們它開始於一個點, 在這個極小的點上涵容了一切, 第三定律彷彿是"盤古開天"的科學版.

前面幾個模式都希望把肌肉"簡單化", 定調, 但是自然界每樣東西都遵守熱力學弟二定律, 都是分子不斷的改變. 在微觀尺度中, 粒子並非靜止不動. 最重要的是, 既然系統仍然處於一種"隨著時間變化"中的[暫態], 平衡統計中最重要的[遍歷(ergodic)假設]便無法成立. 這意味著系統粒子"該時刻"的行為, 其實不只與"該時刻"該粒子與系統中其他粒子的行為有關, 更與"上一個時刻"中該粒子自己的行為有關. 粒子在系統中其實是一種動態的過程, 在缺乏「遍歷假設」的基礎下, 粒子動態過程中其物理量的時間平均值(time average ), 無法由靜態的樣本平均值加以取代.

系統的熱力學變化, 熱擾動/熱起伏(thermal fluctuation), 不會馬上被平復, 也就是系統能量越大, 越需要時間來克服(the time required to capture a thermal fluctuation depends on the energy involved in the fluctuation: the more energy, the longer it takes). 所以似乎可以推理: 分子馬達的能量便需要一連串好幾步來完成與實現!!

介紹發展這段thermal ratchet 理論的歷史前, 容我先介紹幾個現代實驗結果, 來強調隨機分子運動的世界, 免得迷失在一堆理論與公式中. 如前述日本學者 Toshio Yanagida 發現ATP所產生的能量, 都是一連串的遊走步驟, 經由biased stochastic (隨機) 方式. Liu DS 於1990年甚至發現在缺乏ATP的情況下, 離子幫浦分子馬達依然可以運作. 這就詭異了!! 他抑制Na-K ATP pumps的ATP水解, 發現陰離子(anion)在給予週期性電場的情況下, 傳輸仍舊可以上升. 這個現象被稱為"electroconformational coupling", 也就是電場可以改變分子馬達在不同型態的能量水平.
1999年 Visscher K 在Nature 發表  Kinesin walk 的 velocity ATP 關係曲線, 居然符合 Michaelis-Menten equation, 如下圖. 更令人驚訝的是Michaelis constant是 load-dependent.

 另一篇論文: Load-velocity curve computed for the Fo motor for the case when the stator can accommodate two rotor sites. The ion flux is shown on the right-hand axis. It is nearly superimposed on the velocity curve, indicating that the motor is almost tightly coupled

不管上述的論文結果如何, 直到現在, 許多學者都是研究這些細微步驟的過程. 然而從基本定律其實早已經預言分子亂度增加, 能量轉換步驟的增加.

20世紀初, 一些科學家迷惘於兩個當紅炸子雞的理論, 卻彷彿互相矛盾的問題, 稱為 reversible paradox: 熱力學(thermodynamics)傳統牛頓力學(Newtonian mechanics)---牛頓力學牽涉物體力子運動的公式, 隨著時間推移, 重點是可逆; 但是熱力學第二定律卻告訴我們, 這是不可逆的過程.  而且分子的運動(布朗運動)本身也違背熱力學, 因為它似乎不會停止, 不會疲倦, 能量源源不絕, 令科學家困惑!  創立熱力學的大師 Ludwig Boltzmann 率先認為上述的衝突, 似乎可以用統計的觀點解釋, 單一粒子也許遵循牛頓力學, 但是一堆/一坨粒子之後, 應該就會造成不可逆的情況. 也就是牛頓的科學公式, 往往是連續的, 可逆的, 但是切成一塊塊之後, 要我們接受不連續(discontinuous)的事實, 這,....有點那個, 連當時科學界的泰斗 Maxwell 和 Boltzmann都抱持觀望, 兩邊站的牆頭草想法. "不連續"很抽象嗎? 其實就是必須證實世界是由原子或是基本粒子構成的假說, 才代表一顆顆, 不連續的立論是ok的. 雖然[原子論]早在希臘時期, 由哲學家 LeucippusDemocritus 所提出, 他們認為世界是由基本粒子所組成, 用希臘語命名為"atomon", 是現代atom 的字源, 不過ㄧ直未受到證實.
當然, 事後諸葛, 現在每個國中高中生都知道的事實, 在當時可是經過激烈爭戰討論研究才辛苦得到的. 您會說: 證據呢? 最具體的實驗, 就是看到, 可以測量到大小等性質, 還可以用理論描述預測. 這都等到愛因斯坦出現後, 才宣告塵埃落定, 我稍後會闡述!!

布朗運動(Brownian motion)早在17世紀荷蘭博物學家 Leeuvenhoek (1632 to 1723)以及許多科學家其實早已注意到這種粒子不斷撞擊的現象. 但是較引起注意的論述則等到1828年由英國的植物學家 Robert Brown, 在顯微鏡下發現懸浮在水中的花粉粒子, 會不停地進行連續, 不規則的運動.

  Robert Brown (1773 to 1858)

這群不規則, 不安分, 不會乖乖做一樣的事情的分子, 絕對無法固定, 靜態地在一個地方, 所以推理一定會牽扯到分佈, 機率等數學工具. 有時候科學家的直覺與天縱英明, 其實都是有其時代背景知識所支持的, 憑空幾乎是不可能的, 不必過於神秘化.

科學界開始進入原創力豐富的新世紀, 所以接著介紹的模型也隨著時代進步, 敘述科學的語言變得好像複雜晦澀了, 現代了, 因為工具變得多元, 但是不拘泥於公式本身, 回推其原始意義, 也許才能應用與衍生.

1905愛因斯坦(Albert Einstein) 將分子運動量化分析後, 發表論文於 Annalen der Physik, 也就是布朗運動, 又有另一番新局面, 同時也為一直原子說/波動說爭議不斷的科學界, 提供現代原子論(atomism)奠基"封口"理論, 也構築了統計物理(Statistical physics)的殿堂---- 點選此可以欣賞下載愛因斯坦的原始翻譯論文(有沒有注意到, 愛因斯坦還是菜鳥的時候就不喜歡引用別人的著作或論文, 當然20世紀早期時空背景不同, 加上原創的稀有性. 不過要是在現代, 名不見經傳的學術小咖, B咖, 想學這種大尾的作法, 用這種風格投稿, 即使"驚天地泣鬼神"的內容+"曠世"題材, 投一百年都不會中, 搞不好會被期刊編輯譏笑外行, 無知...., 甚至連退稿都懶得退, 過去紙本時代丟到"垃圾桶", 現代電子投稿改被丟到"資源回收筒"  ).

這一年, 1905年, 是愛因斯坦的奇蹟年 <和1666年的牛頓很像, 23歲的牛頓躲避瘟疫的那一年, 獨立完成微積分, 光學 以及著名的萬有引力定律, 牛頓自己稱這一年為 prime year (豐收年)>. 但是, 令人哀傷的是, 熱力學的大師 Ludwig Boltzmann, 卻於隔年, 1906年因為憂鬱症在森林裡自殺了, 他的墓碑上刻著他著名+漂亮簡潔的熱力學公式: S (entropy) =K (Boltzmann constant) log W (probability) !! 
 Ludwig Boltzmann(1844 to 1906)---他連拍照都眼睛瞪得怪怪的, 抱歉, 大師天才, 我無意冒犯, 我是從一個對精神醫學熟悉的整形外科醫師觀點來看. 天才總是想太多!!

粒子短時間捉摸不定, 那長時間可就會出現規則了吧! 果不其然, 布朗運動的分子長時間符合高斯分佈(Gaussian distribution), 也就是常態分布(normal distribution).
分子出現在某處的機率P(x), 參考愛因斯坦的推導過程, 得到Gaussian process with mean zero and variance Dt (擴散係數, diffusion coefficient)的下述公式:
有沒有覺得眼熟, 很像是下述的機率公式!



愛因斯坦成功的模型, 是建築在將某些重要因素挑出來, 偋棄或是單純化其他因素, 如假設分子所存在的介質是均勻的(homogenous), 如此可以彰顯所要探討的, 不至於被太多因素所影響.
後來, 法國物理學家 Jean Perrin 所做的膠體粒子重力沉降與布朗擴散平衡實驗, 證實了愛因斯坦的預測. 密度比水重的膠體粒子因為重力沉到容器底部, 但是布朗運動會使得膠體粒子往上懸浮, 兩者平衡的結果產生粒子濃度的分布. 他因為此一連串的研究, 還有測量到理想氣體常數亞佛加厥常數, 得到1926年的諾貝爾物理學獎.
粒子的運動, 用時間t和位置x出現的機率p(x,t)表示, 可以寫成左列的微分方程. 其解為  (此解又稱為Einstein-Smoulowski equation)

接著, Smoulowski 延伸愛因斯坦理論到粒子會接受到外力影響的模式. 公式如下:
公式與上述的不同, 才是重點, 也就是出現"阻力"在公式右側.
平衡的時候, 該微分方程的解是:

比較上述兩個解, 再得到布朗擴散係數:  (此解又稱為Nernst-Einstein equation)

不過, 愛因斯坦等人的機率模型是考慮眾多分子的平均行為, 而不是單一分子的布朗運動模型.

 直到1908Paul Langevin, 才成功依據牛頓第二定律(md2x/dt2 = ΣF), 考慮一個布朗粒子在運動時, 同時受到流體的阻力 mζ(dx/dt) 與流體分子因熱運動與其碰撞的熱擾動力 or 有些文獻稱為random force R(t) , 導出著名的單一分子"朗之萬方程式(Langevin equation)".

此重要公式可以放大成為眾多分子, 也可以得到和上述 Nernst-Einstein equationㄧ樣的結果.
另外, 對於一半徑為a的球形粒子以速度v在黏度為η的流體中運動, 史托克斯(Stokes)透過解算動量守恆方程得到流體力學阻力為mζv , 其中

代表摩擦係數(friction coefficient). 將該結果代入Nernst-EinsteinEquation可得到 Stokes-Einstein equation:

所以, 可以總結的說, 如果描述布朗粒子的隨機運動, 有兩類切入方式:
(1) 機率: 以機率方程式 Fokker-Planck equation 描述粒子在時間t, 位置x, 速度v的機率

 Fokker-Planck equation

(2) Langevin equation: 描述粒子隨著時間的軌跡, 此模型的優點是較簡單明瞭, 且它是由牛頓第二定律推導而來, 所以方程式是可以外加其他作用於布朗粒子的外力場, 公式就變得很好用. 過去它的缺點是描述單一粒子, 所以推到集體行為時, 需要電腦大量運算, 目前時代進步, 反而此缺點已經不再. 此種用 Langevin equation 模擬粒子的行為稱為布朗動力學(Brownian dynamics).

在含許多布朗粒子的系統中, 遵循動量守恆概念的此方程式可直接推展為:
----(1)
這裡rimi 分別為布朗粒子i 的位置與質量, ζi 則代表該粒子的摩擦係數(friction coefficient). 假設摩擦係數與粒子的位置和速度無關, 同時摩擦效應具等向性,則 ζi  是純量, 可由Stokes' Law: 決定; 其中a 為粒子i 的半徑, η為溶液的黏度. Fij 是粒子i 受到系統中其他粒子j 所施予的作用力(例如帶電粒子之間的庫倫作用力), Ri 為流體分子碰撞布朗粒子i 所施予的隨機熱擾動作用力. 此隨機作用力的平均作用力為零, i (t)>=0, 且其共分散(covariance)為

I 為 3×3 的單位張量(unit tensor), kB 是波茲曼常數, T 為絕對溫度,  δij是Kronecker delta (δij=0, 若i≠j;δij=1, 若i=j)
當流體的黏滯阻力很大 or 僅對長時間的結構動態有興趣時, 我們可以忽略在上述方程式(1)左邊的慣性項, 方程式簡化成Position Langevin Equation, 如下:

再對時間t 積分, Ermak 等人得到簡單的計算方程, 如下:

---- (2)
注意熱擾動所造成的隨機位移Zi 的大小是時間間隔Δt的函數. 若位移隨機分佈呈高斯分佈, 則其分散為 (Δt) = 2DiΔtI . 一般而言, 方程式(2)是布朗動力學模擬的主宰方程, 可得到布朗粒子隨時間變化的軌跡.

然後執行電腦分子模擬時, 目前除了上述 Brownian dynamics, 還有 Molecular dynamics 以及 Monte Carlo method 等等.

到此, 公式其實不那麼重要, 就像吃飯一樣, 模型要挑想吃的吃, 否則再漂亮, 高檔, 也是無用. 應用, 應用, 實用, 實用.....

前面提到主宰著宇宙機制的一堆粒子橫衝直撞, 乍看隨機, 無規則, 經由20世紀初, 熱力學, 物理學, 數學的興起, 找到一些公式可以描述這些現象. 就像畫家找到畫筆呈現眼見的風景, 這是素描, 仿真, 一個個風景被記錄分析下來, 我們人類似乎了解到宇宙是如此浩瀚, 變數如此多, 不應該是由簡單的, 固定的路線與公式可以描繪, 越來越多研究傾向: 機率. 儘管愛因斯坦對於量子論(quantum mechanics)的質疑:[上帝不擲骰子!] 但是愛因斯坦卻無心插柳, 早在布朗運動, 自己卻開創了統計物理的新紀元. 最反對的東西竟然是如此真實, 而且影響力到21世紀也沒有衰減, 真的諷刺至極!! 目前駕馭近代科學題材, 最接近真實的工具似乎也只有如此.

James Clerk Maxwell 曾經提出一個實驗, 他假設有一個很無聊的"魔鬼"會主動把兩個不同溫度與能量的容器中間的閘門打開, 讓能量可以移動. 依照熱力學定律, 原本這是不可能的, 除非有能量供應把閘門打開, 這個詭異的實驗假說是歷史上有名的"Maxwell's demon". 

 James Clerk Maxwell (1865 to 1923, 19世紀末, 20世紀初創立電磁力學的物理學家與一代宗師 <看照片就看得出來氣勢不凡(指鬍子的生長模式), 真不容易!! 用腦過度好像可能會扭曲毛髮, 不規則化>). 愛因斯坦讚美說: [The special theory of relativity owes its origins to Maxwell's equations of the electromagnetic field.], 前述熱力學大師波茲曼(Ludwig Boltzmann)對於Maxwell 於 1856, 1861, 1865年發表的一連串漂亮優美公式, 引用哥德的詩句說:[ 難道是上帝寫的嗎? ])

 Maxwell's demon

 但是這個看似可笑"科幻恐怖片"的觀點, 1963年知名物理學家 費曼(Richard Feynman)在著名的 Feynman lectures on Physics , 具體提出一個假想模型(如下圖), 一個靠能量啟動類似分子馬達的模型. 
---- Richard Feynman(1918 to 1988) 他的偉大在於啟發和教育了世界上許多年輕科學家的心靈, 而不單單只是傑出的諾貝爾物理學獎得主. 出生於紐約, 風趣幽默的他, 有一句話讓我到現在都印象深刻:[I think it's much more interesting to live not knowing than to have answers which might be wrong.] 台灣出了許多本中文翻譯的費曼書籍, 從傳記, 科普書到類似教科書的科學介紹, 都透露出他對於他人的關懷, 既深且廣的身體力行.

 Feynman's "ratchet and pawl".
上圖是費曼lectures媢洈漪化版本: 也就是兩個不同溫度的腔室盒子, 中間連著一個橫桿, 左邊橫桿加上風扇片(vane), 右邊加上齒輪(ratchet), 而且有彈簧片(spring)和卡爪(pawl)讓轉動不會任意進行. 當溫度相同時(T1=T2), 不動; T1>T2, ratchet 逆時針轉; "T1 Brownian ratchet"則是1992年首先由Simon提出.

我們描述不規則的一群分子, 勢必牽涉到布朗運動, 熱力學, 機率, 再將過去科學對於肌肉分子研究, 综合在一起, 邏輯推理下, 這個thermal ratchet模型似乎是個"熱門候選人", 比起過去單一的機械, 幾何, 似乎更能反映真實微觀情況. 當然, 候選人不代表最後答案或當選, 也可能所有武器招數皆用上來對付敵人, who knows? 這也是未來科學充滿無限可能的地方.

於是較佳的分子理論模型與數學建構, 由 ValeOosawa 1990年 依據蛋白質內的 thermal gradients 所建立.
結果搞了半天, 我在本文章前述機械模型提到的內容, Huxley原先於1957年提出的所謂陽春的模型, 雖然後來依照分子研究而有所修正, 但是下圖中那兩段彈簧, 似乎已經預言出布朗運動, 不規則, 隨機運動的模式.

根據科學家持續的觀察, 發現布朗運動有下列主要特性
1, 粒子的運動由平移及及轉移所構成, 顯得非常沒規則而且其軌跡幾乎是處處沒有切線
2, 粒子之移動顯然互不相關, 甚至於當粒子互相接近至比其直徑小的距離時也是如此
3, 粒子越小或液體粘性越低或溫度越高時, 粒子的運動越活潑
4, 粒子的成分及密度對其運動沒有影響
5, 粒子的運動永不停止

從數學了解, 和物理角度, 還是有點不同的, 較為抽象.

布朗運動的數學嚴格定義:
令{B(t): t>=0}  為一隨機過程, 且滿足以下三個條件:
1, B(0)=0
2, 設 

 為獨立隨機變數族
3, 對每一  S>=0, T>=0, B(t+s)-B(s) 有常態分配N(0,t), 所以


-----(請續看 漫談肌肉研究 Myology (3) )

<References>:
@ B. C. ABBOTT AND X. M. AUBERT THE FORCE EXERTED BY ACTIVE STRIATED MUSCLE DURING AND AFTER CHANGE OF LENGTH J Physiol. (I952) II7, 77-86
@ W. Herzog, R. Ait-Haddou Considerations on muscle contraction Journal of Electromyography and Kinesiology 12 (2002) 425–433
@ Ait-Haddou R, Herzog W. Force and motion generation of myosin motors: muscle contraction.J Electromyogr Kinesiol. 2002 Dec;12(6):435-45. Review.
@ Feynman RP, Leighton RB, Sand M. The Feynman lectures on
physics. Reading MA: Addison-Wesley, 1963.


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